导读
被戏称为“人民的希望”，在中国最早启动试验，却悄然中止
究竟是何原因使得临床研究中断？现有数据能否对瑞德西韦疗效作出判断？瑞德西韦是否会落空？众多疑问尚待解答。
文丨财新记者 邸宁 实习记者 何京蔚
2月初，一项声势浩大的临床研究在中国展开，10余家处在疫情暴风眼中的武汉医院参与，围绕一种名为瑞德西韦（Remdesivir）的抗病毒药物，但研究却不能全部如期完成。
上述临床试验计划招募700余名新冠肺炎患者，旨在以最严谨的方式评价该药物疗效，为中国乃至全球抗疫指引方向。
按计划，研究将于4月27日，也就是试验开始的近3个月后正式揭盲，结束各方的猜测。然而，临近这一天，试验却悄然停止。4月15日，美国临床试验数据库网站更新信息显示，在中国进行的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎临床试验已经于3月30日终止，最终招募患者数仅为237人，另一项针对轻/中症患者的临床试验则显示已经暂停。
据该网站披露信息，试验停止的原因是，中国新冠疫情得到控制，试验已经无法招募到合格患者，4月11日，瑞德西韦研发企业美国吉利德科学公司（下称吉利德）发布的公开信亦称，该试验停止的原因为入组停滞。
中国瑞德西韦临床试验招募患者受阻，此前曾有征兆。2月下旬，试验临床负责人、中日友好医院副院长曹彬就曾通过世卫组织专家对外透露，一些同期的临床试验与瑞德西韦形成竞争，造成临床资源争夺。
临床试验因患者招募不足而停止，以往曾有先例。该试验获国家自然科学基金委员会资助，集结监管层、医学界和产业核心力量支持，试验启动时各界期望殷殷，更因其谐音，被大众称为“人民的希望”，进展意外受挫，除受试者不足外，是否还有别的影响因素？
另一种声音指出，中国临床试验设计的具体方案本身过于严格，入组标准设计过高，也导致符合标准要求的患者难以寻觅。而与美国临床试验方案相比，该试验以支持药物获批上市为最终目的，缺乏方案灵活性和对特殊人群的考量，也为试验方案带来局限。
中国试验遭遇重挫，国外却传来瑞德西韦抗新冠病的积极结果。4月11日，首个瑞德西韦抗新冠病毒效果的研究发布在《新英格兰医学杂志》上，结果显示，使用瑞德西韦后，53名重症和危重症COVID-19患者中，68%的患者症状得到缓解，死亡率为13%。
这一研究在同情用药条件下进行，意味着试验并非对照进行，数据也存在局限，仍在某些特定的程度上提示了瑞德西韦的有效性。另一方面，吉利德陆续通过各种渠道扩大药物的使用范围，并在全球范围内扩大药物生产，也向外界释放了乐观信号。
瑞德西韦抗新冠效果究竟如何？尽管中国牵头进行的两项临床试验已停止，但重症试验数据已在整理中，或发布在即。尽管难达预期目标，即对药物有效性和安全性提供完善而确切的证据，但仍有参考意义。
此外，全球仍有5项瑞德西韦临床试验同步进行。吉利德董事长兼首席执行官DanielO’Day介绍，该公司牵头一项对研究者和受试者都不设盲的开放标签重症患者临床试验预计于4月下旬揭盲，结果也将很快面世。终点前戛然而止的中国试验，对这款药物的抗疫前景有何种影响？
……
戛然而止的临床试验
美国时间2月3日中午，一批特殊药物紧急搭上了当日美国联合航空飞往北京的最后一趟航班。由于美方减少与中国通航，这几乎是这批药物所能选择的最快路线。北京时间2月4日下午，药物通关，次日晚，由顺丰承运，陆路发往武汉。2月6日下午，送达武汉金银潭医院。
这批药物名为瑞德西韦，此番前往中国有一项特殊使命——参与即将在中国举办的两项临床试验，以确认其能否抵抗正在疯狂蔓延的新冠病毒。在临床试验最早宣布2月3日启动后，具体患者用药时间后披露为2月6日，正是这批药物抢在航班调整前漂洋过海来到医院的时间。
瑞德西韦是一种在研的核苷类似物，能够抑制RNA聚合酶（RdRp）的活性。RdRp是RNA病毒复制的必需物质，因此瑞德西韦被认为可能对多种RNA病毒起效，这些病毒包括SARS病毒、MERS病毒、埃博拉病毒，也包括新冠病毒。
2019年12月31日不明原因肺炎公诸于世后，曹彬是当天最早前往武汉的第一批医疗专家成员。据曹彬介绍，早在1月初，他就锁定瑞德西韦为治疗新冠病毒的潜在有效药物。2020年1月9日，美国北卡教堂山医学院的医生在《Nature Communication》上发布一篇研究称，通过在感染MERS病毒的小鼠身上实验发现，瑞德西韦不仅能改善小鼠肺功能，降低病死率，还能降低小鼠体内病毒载量，其效果甚至优于另一组受到观察的药物——洛匹那韦利托那韦结合干扰素给药，而洛匹那韦利托那韦当时在中国被认为是抗新冠病毒惟一可能有效的药物。
不过，瑞德西韦真正受到瞩目则要更晚。2月1日，《新英格兰医学杂志》刊文称，美国首例新冠肺炎确诊病例在住院第7天接受了瑞德西韦静脉输注，随后症状得到明显改善。这被认为是瑞德西韦可能有效的重要信号。
中国随后迅速反应。2月2日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理瑞德西韦临床试验申请，并在48小时内紧急审批通过。2月6日，科技部人类遗传资源管理办公室又在一个工作日内通过了临床试验的行政许可申请，当天下午，第一位重症受试者已经接受了药物注射。
……
研究方案争议
瑞德西韦临床试验为何未能如期揭晓答案？
招募困境在试验进行中似乎已有征兆。2月15日，科技部信息显示，已有168例重症病人和17例轻症病人进入瑞德西韦试验，而至2月26日，吉利德科学病毒学副总裁Tomas Cihlar透露，吉利德重症临床试验的参与患者仅为预计人数的约三分之一，这在某种程度上预示着期间患者入组并未有明显进展。3月1日，曹彬在一次线上访谈中透露，瑞德西韦重症临床试验招募患者已超230人，这在某种程度上预示着，截至3月30日临床试验终止，3月入组重症患者仅7人。
患者入组何以受阻？不可否认，随着中国疫情拐点出现，新冠患者不断减少，可参与临床试验的患者也慢慢变得少。自2月19日起，中国重症病例不断减少，2月21日，武汉重症病例数也开始下降，至3月19日，湖北省新增确诊病例正式清零，重症患者也从一个月前的最高峰9600余人下降至2062例。
瑞德西韦试验还一度传出遭遇临床资源争抢。2月24日，一位世卫组织专家曾指出，曹彬向其透露，招募病人变难的原因主要在于，一些希望并不大的临床试验在与瑞德西韦竞争临床资源。
据中国临床试验注册中心数据，2月，中国约有270项新冠肺炎临床试验同时注册，既包含潜在抗病毒药物的研究，又不乏各类中药、中药注射剂等药物的验证，大量缺乏高质量设计的研究，被指损害患者利益，挤占临床资源。
不过，临床资源遭“争抢”的说法也引发讨论。北京协和医院内科ICU主任杜斌认为，对临床试验而言，如果经过了标准流程和正规审批，就可以认为符合规范要求的临床试验。如果在同一机构进行的不同临床试验所研究的目标人群相似，就可能存在竞争入组情况，应尽可能避免此类情况发生。最佳解决办法是在选择参研中心时就专门提出，不允许这样的一种情况出现。但如果未能有效防止上述情况发生，且同时开展的临床试验均符合规范要求，则无法确定哪项临床试验具有优先筛选病人的权利。某项研究竞争入组了符合入选标准的病人，从而影响了其他研究的进度，这是可预见的情况。此时不应对该临床试验及其研究人员横加指责。
……
美国扩大可及性
在中国临床试验受挫的同时，吉利德却逐步扩大瑞德西韦使用范围，对外释放了积极信号。
4月11日，首个瑞德西韦抗新冠病毒效果的研究成果发布在《新英格兰医学杂志》上。结果显示，使用瑞德西韦后，53名重症和危重症COVID-19患者中，68%的患者症状得到缓解，其中17名上呼吸机的病人最终拔管（17/30，57%），整体病死率为13%。与该数据相对比，中国各类文献报道的早期重症死亡率在17%-78%不等。
这是一项在同情用药条件下展开的临床病例研究。同情用药是一种扩大药物可及性的方案，通常是在特殊情况下，对未参与临床试验的患者使用临床试验中的药物，这种方式多属个例。
随后，曹彬等研究者发表点评称，研究数据与瑞德西韦的使用是否应建立直接联系仍需慎重。武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯亦表示，各国的住院标准、治疗流程、医疗设备、支持性治疗等存在较大差异，死亡率的比较需要更为严谨的对照。
尽管该研究被指缺乏对照组，不能评价瑞德西韦与患者症状改善直接关系，但仍被认为初步显示瑞德西韦疗效。
上海市公共卫生临床中心感染与免疫科主任医师沈银忠介绍，这是目前为数不多关于瑞德西韦治疗COVID-19的临床研究结果，尽管不是前瞻性随机对照研究，而是同情用药背景下接受瑞德西韦治疗的重症患者的治疗结局，初步结果显示瑞德西韦在改善重症患者病情及降低其病死率方面有一定作用。
……
